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文章来源于:医为
“癌症”这个词,在当今社会是一个让人听起来心生恐惧的词,因为很多人潜意识里认为癌症是死神下的通知书。癌症真的那么可怕吗?虽然我们都在极力回避癌症,但是癌症的发病率却在逐年升高。

世界卫生组织指出,全球每六例死亡中就有一例是死于癌症,癌症是全球第二大死亡原因。统计数据显示,全球每年新发癌症病例1400多万,国家癌症中心发布了2017中国城市癌症数据最新报告,汇总了全国347家癌症登记点的数据:我国每天约有1万人确诊癌症,每年新发病例429万,相当于平均每7分钟就有一个人得癌症,占全球新增癌症病例的30%。据国家癌症中心统计,肺癌仍是我国发生率和死亡率最高的癌症,过去30年间死亡率上升了465%。除了老龄化的因素以外,环境致癌因素、职业致癌因素、不健康的生活方式等,都会影响肺癌的发病。

近年来甲状腺癌快速上升,胃癌、肝癌、食管癌发病率降低。大城市肠癌发病率是小城市的2倍,前列腺发病率是小城市的4倍。虽然大城市癌症发病率较高裘梦作品集 ,但死亡率比小城市低了近20%。中等城市,如重庆、武汉、济南癌症发病率较低。

40岁之后癌症发病率快速提升,到85岁,一个人患癌的风险为36%。只有10%-30%的癌症可以归结为基因突变,接近90%的癌症都可以追溯到生活方式和环境因素。专家认为,通过健康生活方式和早诊早治,60%的癌症可以预防和治愈。我国癌症发病率在世界上处于中等水平,但5年生存率与一些发达国家相比还存在明显差距,例如美国乳腺癌患者的生存率超过90%,而我国仅为57.7%。这一方面跟我国肿瘤的构成有关,但更重要的是,受健康意识、诊疗条件等制约,我国癌症发现得晚俞扬和,很多人有明显症状才去就医,一确诊就是中晚期。而我国医院的主要精力,也主要用于治疗中晚期癌症。事实上,大多数癌症可做到早诊断早治疗,比如肺癌虽然早期没有特殊症状,胸部X线照片或CT等检查,对早期发现有积极意义,40岁以上,有吸烟史和有家族史的人,应列为肺癌重点普查人群。宫颈癌可做到早预防,女性结婚两年后,最好开始宫颈癌筛查。专家建议,50岁以后,有结直肠息肉、有腹泻便秘便血病史、结肠癌家族史的人,最好定期做肠镜筛查。专家表示,有三分之一的肿瘤我们通过有效筛查早诊早治,能够达到很好的治愈效果,包括我们说的食管癌、胃癌、结直肠癌。通过健康生活方式,至少1/3的癌症可以预防。胃癌、肝癌、宫颈癌,通过接种疫苗或控制慢性感染可减少29%的死亡。
19世纪末,Coley在细菌性疾病背景下进行了肿瘤转归研究。自此而后,免疫系统在控制肿瘤中发挥的重要作用得到确立。之后的一个世纪中,研究者对肿瘤免疫治疗为何发挥/不发挥作用的问题提出了“质疑”。近十年来,肿瘤免疫治疗取得了显著的进展,如检查点阻断剂,过继性细胞转移和疫苗的研发。这些成功源于两个方面:a)患者获得临床上完全持久反应; b)T细胞抗原特异性作用机制。这说明,基于现有知识的合理推断,治疗正在无限接近“治愈”。免疫系统与肿瘤现象和治疗密不可分。这代表了一种范式转变,即肿瘤不再仅仅被看作异常细胞的集合,而是一种系统性疾病。
免疫系统与肿瘤
免疫系统发挥作用的必要条件包括识别外来入侵者机制,触发和协调潜在复杂攻击方式,然后恢复至平衡状态。然而,该过程的关键在于免疫系统区分自我和非我的能力。脊椎动物中,强烈的反应也会导致免疫记忆形成。癌细胞可以通过多种途径逃避免疫系统,如被视为自我,劫持防止损伤的抑制机制,攻击或破坏免疫系统药物,或生长速度缓慢。脊椎动物的免疫系统分为两个部分:固有免疫由生殖系编码,而B和T淋巴细胞介导的适应性免疫则需经历多样化和选择的过程。T细胞选择依赖于中枢耐受(胸腺)和外周耐受(成熟循环T细胞)过程。
适应性免疫系统中,T细胞在识别病理过程中起关键作用。这一过程包括三个核心部分:呈递者(主要组织相容性复合体分子,MHC),抗原片段(肽)和识别者(T细胞受体,TCR)。
T细胞受体“遭遇”表面具有同源肽MHC(pMHC)复合物的细胞时发生抗原识别。如果T细胞上CD28共刺激受体同时与提呈细胞表面表达的CD80或CD86结合,那么,活化信号将会在TCR胞浆侧传播,导致细胞增殖,分化和细胞因子分泌。刺激信号缺乏将会引起低反应状态,即T细胞无能。抑制性检查点分子会使适应性免疫“刹车”,例如,CTLA-4通过与CD80/CD86竞争,与CD28结合,从而抑制活化。
这种T细胞触发的检测限非常低(4个pMHC/TCR集群),事实上,体内104个呈递肽中,绝大多数属于正常“自我”肽,只有少数外来抗原。MHC分子和T细胞分为两个亚型组。MHC I类分子(MHC-I)通常在所有有核细胞中表达,并呈递细胞内(内源)抗原片段。CD8+T细胞识别pMHC-I复合物,然后活化,分化为具有直接细胞杀伤能力的细胞毒性T细胞(CTL)。MHC II类分子(MHC-II)在“专职性”抗原呈递细胞(APC),如DC细胞中表达,并提呈被APC吞噬的外源抗原。CD4+T细胞识别pMHC-II复合物,并分化为辅助性T细胞,激活其它免疫系统成分。
图1:T细胞在识别病理过程

MHC-I类分子负载的多肽长度通常为8-12个残基,且凹槽两端封闭,MHC-II类分子负载的多肽长度范围为12-25个残基,凹槽两端开放。MHC和TCR的成分高度多样化,免疫系统将不表达MHC-I类分子的细胞认作异常细胞。
每一个体的免疫系统均存在无法被识别的多肽,即“空洞”或“盲点”。原始抗原痕迹概念指出,这种空洞可能由初始抗原暴露产生,因为免疫系统对轻微变异体不会产生新的反应。肿瘤表型因基因组突变的选择性压力产生,从而无限生长,获得生存潜能。
图2:以T细胞为基础的免疫治疗

目前最受青睐的设计:
?释放刹车:检查点阻断剂;
?通过抗原增强指令:肿瘤疫苗
?通过细胞转移,绕过呈递,增强指令,:过继性DC细胞疗法
?通过细胞转移,绕过指令,促进识别,:过继性T细胞治疗
?通过细胞转移,绕过指令和MHC限制,促进识别:过继性嵌合体抗原受体T细胞(CAR-T)治疗
以上所有治疗均基于T细胞。检查点阻断剂治疗的特点为依靠经受训练的宿主免疫系统来靶向肿瘤,而CAR-T疗法并不依赖于宿主免疫系统杀伤肿瘤。当前最显著的突破进展可能是抗CTLA-4检查点阻断剂的发展,而PD-1/PD-L1检查点阻断剂也进一步证实了检查点阻断剂使疗效改善和毒性降低的事实。
肿瘤免疫治疗
肿瘤是免疫逃逸的结果。肿瘤细胞是一种不正常的细胞,表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。
理论上,免疫细胞可以随时清除不正常的细胞,从而把肿瘤消灭于萌芽状态,即所谓的“免疫监视”。但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生,而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展,其恶性程度渐进增加,并最终发生广泛转移。“肿瘤免疫编辑”学说提出,癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞一系列动态复杂的相互作用过程阿里郎简谱,此过程可以分为三个阶段:清除(Elimination)、平衡(Equilibration)和逃逸(Escape)。
图3:肿瘤的免疫编辑

“清除”状态:新生的肿瘤具有较强的抗原性,较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制(如吞噬细胞,天然杀伤细胞等)和特异的获得性免疫机制(如CD4+T细胞,CD8+T细胞)都参与这个肿瘤细胞的清除过程。如果清除过程彻底,肿瘤细胞被完全排除,免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来,它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态, 即“平衡”状态。
“平衡”状态:在这种状态下,肿瘤细胞的抗原性减弱,因而不会轻易被免疫系统识别和清除,但又时时处在免疫系统的清除压力下,因而不能过度生长,表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制,一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的,肿瘤细胞在免疫系统的压力下,其基因有可能会发生变化,这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时,就可能打破平稳,使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”阶段。
“逃逸”阶段:肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型,如不能表达MHC分子,或不能产生肿瘤肽。由于MHC和肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标,肿瘤细胞的这种变化使T细胞失去了对它的识别能力,从而逃脱免疫杀伤。此外,肿瘤细胞会使自己的细胞凋亡信号通路发生变化,使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时, 肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境,在这个微环境中,肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子,如TGF-β,IL-10等,并能诱导产生表达CTLA-4的调节T淋巴细胞,对其他免疫细胞产生抑制作用,导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段古域之域,免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃,肿瘤生长完全失控并广泛转移。
图4:肿瘤的免疫逃逸机制

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法,通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答,特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长,打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制,从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显,正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向,被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。
表1:癌症各类治疗技术优缺点
治疗方法
原理
优点
缺点
手术疗法
用手术将肿瘤部位切除
手术简单,速度快,花费少
对微小病灶和转移病灶无效,在提高肿瘤患者生存率方面很难有突破
放射疗法
利用一种或多种电离辐射对肿瘤进行治疗
手术简单,速度快,花费少
损伤正常组织,病人免疫力下降
化疗
利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移,直接最终杀灭癌细胞的一种治疗方法
手术简单,速度快,花费少
损伤正常组织,不能彻底清除肿瘤残留细胞,毒副作用大,患者耐药性差
单抗药物
选择特定表达的B细胞进行培养,得到细胞群,形成特定的抗体,来治疗肿瘤
对正常组织损伤蛞蝓怎么读小,治疗效果显著
需要多次给药,费用昂贵,只能针对特定基因型肿瘤产生作用,治疗范围狭窄,易产生耐药性
CAR-T
从肿瘤患者身上分离免疫T细胞,并在体外进行修饰制成CAR-T细胞,并在体外进行扩增培养,最后回输到患者体内,杀死肿瘤细胞
个性化精准治疗,多靶向更精准,杀瘤范围更广、效果更持久
费用相对昂贵
图5:肿瘤免疫治疗发展历程大事件

肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性的手段包括非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断;而肿瘤抗原特异性的方法主要是各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。
表2:肿瘤免疫治疗种类
种类
原理
特点
代表药物
非特异性免疫刺激
刺激T淋巴细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程
治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围有限;常作为佐剂和其他方法(如肿瘤疫苗、过继性T淋巴细胞疗法)合用
IL-2 G-CSF
免疫检查点阻断
解除肿瘤导致的免疫抑制,提高对肿瘤的杀伤作用
低毒,长效,但仅能解除衣晶位于肿瘤边缘的T淋巴细胞的束缚或加强呈递;与传统肿瘤靶向疗法和其他免疫疗法有非常好的联合用药前景
Yervoy(CTLA4抑制剂)
Opdivo(PD-1抑制剂)
肿瘤疫苗
带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原,激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞
与免疫调节抗体有非常好的联合用药前景
Sipuleucel-T
过继性免疫细胞治疗
通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后,具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或激发机体免疫反应
能够特异性杀伤各类肿瘤细胞
TIL白纬玲 , CAR-T, TCR-T
非特异性免疫刺激:包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)疗法和细胞因子介导的杀伤细胞(CIK)疗法。
LAK疗法是利用白细胞介素2(IL-2)刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞,这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体,包括NK细胞和T淋巴细胞,在体外对肿瘤具有人类白细胞抗原(HLA)非依赖型的杀伤作用,LAK细胞杀伤靶细胞的机制与NK细胞类似,可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构,也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好,对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。
CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血,培养扩增相对容易,目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤,如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。与LAK细胞相比,CIK细胞增殖速度更快,杀瘤活性更高,杀瘤谱更广,且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感,对正常骨髓造血前体细胞毒性小,能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点,广泛用于肿瘤的辅助治疗。
免疫检查点单抗:免疫抑制细胞因子和生物活性分子均可抑制T淋巴细胞功能。
T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点, 肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。T淋巴细胞的激活需要两个信号:MHC-多肽信号和共刺激分子信号。共刺激分子的信号主要有正向共刺激因子CD27、CD28 和CD137通路,和避免T细胞被过度刺激的负相共刺激因子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)通路和程序性死亡分子1(PD1)/程序性死亡分子1配体(PD-L1) 通路。这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统,因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。一段时间以来, CTLA-4被用来靶向免疫治疗微量网。CTLA-4单抗Ipilimumab是最先被美国FDA批准上市的 免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现,授权百时美施贵宝(BMS)开发, 在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益,于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现,经辉瑞开发,现又转让给阿斯利康继续开发。PD1/PD-L1单抗比CTLA-4单抗有更强的抗肿瘤作用。百时美施贵宝与默沙东的两款PD-1抗体(Nivolumab和Pembrolizumab)在2014年底相继获批上 市。2016年罗氏的Atezolizumab作为第一个PD-L1单抗获批上市。2017年是辉瑞和 默克生产的Avelumab和阿斯利康生产的Durvalumab相继获批上市。
肿瘤疫苗:肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物,带有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA),通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞,克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态,增强TAA的免疫原性,提高自身免疫力来消灭肿瘤。根据肿瘤疫苗的来源,又可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗等。
过继性免疫细胞治疗:包括肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗,T细胞受体嵌合型T细胞(TCR-T),嵌合抗原受体T细胞技术(CAR-T)。非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用,不能促使免疫细胞攻击肿瘤;肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞,但是治疗效果并不是特别好;过继性免疫效应细胞治疗,是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞虫仙争霸,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者转输,增强了杀伤肿瘤的免疫细胞数量,并且从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向,因此TCR-T和CAR-T因能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞,受到广泛的关注和研究,从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。
图6:过继性免疫细胞治疗

TCR-T 和 CAR-T 的区别 :
T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌,在肿瘤免疫应答中起主要作用,对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。但是,使用内源性T细胞进行肿瘤免疫治疗时幻之国度,靶抗原需经过加工处理后才能和靶细胞表面的主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex,MHC)作用,即“MHC限制性”。然而,肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下降,破坏抗原加工过程,降低肽段免疫原性。这样长期形成的免疫逃逸机制,能使肿瘤细胞成功躲避T淋巴细胞攻击,肿瘤快速增殖。此外,人体内肿瘤特异性T淋巴细胞数量较少,并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原,使得靶向这些抗原的T淋巴细胞通过免疫耐受机制被中和或移除,数量进一步减少。因此,提高T淋巴细胞的识别能力的关键就在于改进“T淋巴细胞受体”,因而产生了这两种细胞免疫治疗技术:TCR-T和CAR-T。
TCR-T:TCR-T通过转导嵌合抗原受体(融合抗原结合域及T细胞信号结构域) 或者TCR α/β异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原(Tumor AssociatedAntigen贝加庞克 , TAA)的TCR的亲和力和战斗力,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞,赋予免疫系统以新的非自然免疫 活性。这种方法除了能像细胞毒性化疗和靶向治疗快速杀灭肿瘤外,还避免了疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR基因治疗临床有效率相对较低,寻找有效 的肿瘤靶抗原克隆高亲和性的TCR受体以及优化TCR的转化效率是目前的研究重点。
CAR-T:CAR-T细胞是通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞,不需抗原处理和提呈,可直接识别肿瘤相关抗原,激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。因此CAR-T细胞可以克服了主要组织相容性复合体限制性,同时通过增加共刺激分子信号,增强了T细胞的抗肿瘤效应。此外,CAR-T细胞可以准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达,在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。
TCR-T和CAR-T这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术(T cell receptor redirection)。但两者所使用的方法是不同的。TCR-T 只是通过转入靶向识别基因来使T细胞获得抗癌效果,而CAR-T使TCR头部直接换成特异性的抗体,对T细胞的改动更大庄岩,这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。
表3:TCR-T和CAR-T比较
免疫治疗技术
原理
特点
TCR-T
通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞,赋予免疫系统以新的非自然免疫活性
识别加工递呈的抗原,应用范围广泛,能够识别胞浆内部抗原
CAR-T
通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞,能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞
不需要抗原递呈,靶向性克服免疫逃逸,存活时间较长
CAR-T 疗法开启肿瘤治疗新时代
CAR-T技术的原理:就是通过基因工程技术将能够识别和结合特异性肿瘤抗原的单链抗体与T淋巴细胞内的信号分子进行融合,通过病毒载体或转座子系统等转染T淋巴细胞,使T淋巴细胞表面表达嵌合抗原受体。转染后经过纯化和大规模扩增后的T淋巴细胞,即CAR-T细胞,可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原并裂解肿瘤细胞,使效应T淋巴细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境,从而打破宿主免疫耐受状态,杀灭肿瘤细胞。
CAR-T细胞的组成:包括抗原结合区、跨膜链接区和胞内信号区三个部分。胞外区主要是单克隆抗体的单链可变区序列(scFv),可识别肿瘤特异性抗原;胞内区主要是T细胞受体CD3的ζ链或者是免疫球蛋白Fc受体的γ链(FcRγ)武华太 ,向细胞内转导胞外识别的信号田童。
第一代CAR-T:1989年,Gross及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念,他们将T细胞受体(TCR)的可变区用单链抗体(scFv)替代,由此得到了具有抗原靶向性的T细胞,经改造后的T细胞不再具有MHC的限制性,上述嵌合受体的形式已经基本形成了第一代CAR-T细胞的雏形,该类T细胞基本解决了由于肿瘤细胞MHC I丢失而产生的免疫逃逸问题。随后,在上述“嵌合受体”的设计基础上,第一代CAR的结构基本确立——由能够特异性识别某个肿瘤相关抗原的scFv与T细胞内信号传递结构域CD3ζ或是FcRγ(Fc-gamma receptor)进行组合。
第二代CAR-T:为了增强T淋巴细胞在体内持续增殖的能力,第二代CAR-T将共刺激分子如CD28、CD137、CD134和ICOS等重组到CAR的胞内区,有效增强了识别肿瘤相关抗原的活性,促进T细胞活化增殖和白细胞介素2的分泌,从而杀伤肿瘤细胞。
第三代CAR-T:第三代CAR-T的CAR胞内区增加了两个共刺激分子,在体外实验中比第二代有更强的抗肿瘤效应。研究表明联合CD28-4-1BB 或者CD28-OX40的CARs能够持续激活T 淋巴细胞。第三代CAR可增强PI3激酶信号转导通路的活性, 并上调抗凋亡蛋白如Bcl-Xl的表达,使T细胞活化增殖能力增强。然而过强的共刺激分子可引起信号泄露和致死性的细胞因子风暴。此外,第三代CAR-T细胞可能会下调信号转导的阈值,导致T细胞未经抗原刺激便可激活,从而杀伤周围的正常组织细胞。
第四代CAR-T:近年来,为解决第二、三代CAR-T存在的脱靶等毒副作用,第四代CAR-T技术已经在开发。第四代CAR-T,也称为TRUCKs(T cells redirected for universal cytokine killing);这种被改造后的T细胞可以在CAR识别靶抗原后,张翔玲通过激活下游转录因子NFAT(nuclear factor activated T cells)来诱导表达促炎性细胞因子白细胞介素-12(IL-12),从而招募环境中的其他免疫细胞(树突状细胞、吞噬细胞和自然杀伤细胞等)参与对不表达靶抗原的肿瘤细胞的清除。此外,被募集在肿瘤附近的免疫细胞还可以通过分泌某些细胞因子(如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、IL-4和IL-5等)来调节肿瘤附近的微环境,解除其免疫抑制性,通过调动机体自身免疫力参与对肿瘤的杀伤。
当然,并不是说四代就是最好的,其实目前世界范围内,基本上都是采用的二代CAR-T,包括诺华目前仍然还是采用的二代CAR-T,因为这是目前看来可能疗效稳定,副作用可控,治疗经验也最多的一代细胞免疫疗法。
图7:四代CAR-T细胞结构示意图

CAR-T 细胞的构建
合理筛选T细胞:CAR-T细胞可以是病毒特异性的,也可以是非病毒特异性的。研究表明,病毒特异性的CAR-T细胞不会增加治疗风险,并且体内存活时间和抗肿瘤活性均优于非病毒特异性的CAR-T细胞。初始T细胞经抗原刺激后可产生效应记忆T细胞或中枢记忆T细胞(TCM),TCM在体内可以建立长久免疫细胞记忆应答。因此,可以构建病毒特异性TCM进行CAR转导,形成双特异性CAR-T细胞,从而持久高效地杀伤肿瘤细胞。
安全高效的基因转导:逆转录病毒和慢病毒是常用的基因转导载体。相比逆转录病毒,慢病毒拥有接近100%的转导率,可感染增殖或未增殖的细胞,可引起持久稳定的基因表达,这些独特的优势使其得到广泛应用。然而病毒载体转导设备要求严格、费用高,并且可能因插入基因突变而导致细胞癌变,目前非病毒载体转导技术受到越来越多的关注。睡美人转座子系统可以将DNA质粒整合到人类初始T细胞中,使得CD19特异性CAR基因得到稳定高效表达,成为除病毒载体之外的另一理想选择。此外,将体外转录编码CAR的mRNA通过电穿孔整合入T细胞,可实现快速高效表达, 并且没有改变T细胞的染色体结构,这种非整合的方式对T细胞基因修饰提供了一种比病毒载体更安全更经济的选择。
CAR-T 的治疗步骤
(1)分离:从癌症病人身上获取血液,分离提取T细胞;
(2)改造:利用基因工程技术流氓蛋糕店,通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB转座系统)或直接将mRNA转导到T细胞内,使T细胞表面表达嵌和抗原受体 (CAR) ,即成为CAR-T细胞;
(3)扩增:体外扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大需要细胞越多) ;
(4)回输:把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内;
(5)监控:严密监控病人,尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
图8:CAR-T治疗步骤

CAR-T 疗法技术分析
CAR-T疗法具有多种传统药物不具备的优点。相较于化疗药物和靶向药物, CAR-T的靶向性更强,并且可以通过技术修饰达到多靶向的目的。对于相同的靶点,CAR-T细胞均可进行特异性结合。由于CAR-T细胞中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,可以长期在体内存活,使患者具有长期的免疫功能。
表4:CAR-T疗法优势
优势
特点
靶向性强
由于CAR-T细胞是应用基因修饰患者自体T细胞,利用抗原抗体结合的机制,能克服肿瘤通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸,让肿瘤细胞无所逃遁
多靶向
CAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可以利用糖脂类非蛋白抗原,扩大了肿瘤抗原靶点范围,并且CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制
杀瘤范围广
鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原,针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成,便可以被广泛利用
效果持久
新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T细胞具有免疫记忆功能,可以长期在体内存活
中国CAR-T 临床试验进展
CAR-T试验正在中国各地医院开展,这些试验主要在北京、上海、广东、重庆和江苏等地的主流医院进行。国内开展临床最多的医疗机构主要有中国人民解放军总医院、第三军医大学西南医院、甘肃省人民医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等,而南京传奇生物科技有限公司、北京康爱瑞浩生物科技股份有限公司、上海优卡迪生物医药科技有限公司等十多家企业也正在开展CAR-T产品开发,涉及的适应症包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、恶性胶质瘤等,有一些临床试验已取得了显著疗效。
图9:CAR-T试验在中国的分布情况(单位:项)

CAR-T 疗法的临床研究方向
无论是全球市场、美国市场,还是中国市场,CAR-T研究中,关于组织学类型肿瘤和免疫系统疾病研究数量最多。组织学类型肿瘤和免疫系统疾病属于两个大类型的疾病,组织学类型肿瘤就包括上皮组织肿瘤、间叶组织肿瘤、结缔组织肿瘤等。这两个类型的研究数量说明了CAR-T研究的整体研究的方向。
就单一病种来看,淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、HIV的相关研究数量最多。原因可能是就目前的医疗水平来说,这些病种相当棘手,保守性和平缓性的治疗方案作用不大,CAR-T疗法在对急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗,有着显著的疗效。因此,从患者刚需和可行性来说更强,市场也更可观。
表5:CAR-T在研项目的研究方向种类与数目(单位:项)
研究类型
全球
美国
中国
组织学类型肿瘤
204
85
95
免疫系统疾病
186
73
67
淋巴组织增生性疾病
140
56
64
免疫性增生性疾病
140
56
64
淋巴瘤
128
45
64
非霍奇金淋巴瘤
128
45
64
白血病
111
45
56
HIV
93
23
5
CAR-T 临床试验抗原靶点
通过改变特定的抗原靶点元素,CAR-T细胞的特异性可以很容易地靶向特定类型的恶性肿瘤。这使得CAR-T细胞疗法被广泛的应用。许多抗原以这种方式成为靶点。越来越多的抗原被设计成CAR-T细胞,导致大量的CAR-T细胞被用于探索实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。
表6:CAR-T临床靶点汇总
临床靶点
肿瘤类型
CD19
非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤
CD20
B淋巴细胞慢性白血病、滤泡性淋巴瘤、成人弥漫性大细胞淋巴瘤
CD22
急性淋巴细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤
CD30
霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤
CD33
髓细胞性白血病
CD123
急性髓细胞性白血病成人急性巨核细胞白血病 成人急性单核细胞白血病
CD133
肝癌、脑肿瘤、乳腺癌---急性髓系和淋巴系白血病
CD138
多发骨髓瘤
CEA
大肠癌 乳腺癌 胃癌 肺癌 卵巢癌 胰腺癌 肝癌
cMet
转移性乳腺癌 三阴性乳腺癌
EGFR
头颈部癌 晚期EGFR 恶性脑胶质瘤 阳性肿瘤
EGFR/CD171
神经母细胞瘤 神经节细胞瘤
EGFRVIII
胶质母细胞瘤
EphA2
恶性脑胶质瘤
FAP
恶性胸腔间皮瘤
GD2
神经母细胞瘤 肉瘤 非神经母细胞瘤
GPC3
肝细胞癌
HER-2
晚期骨肉瘤 多行性胶质母细胞瘤 HER-2阳性肿瘤
IL-13Ra2
恶性胶质瘤
LewisY
多发性骨髓瘤 急性髓系白血病
Mesothelin
转移性胰腺癌 上皮性卵巢癌 恶性间皮瘤 子宫内膜癌---
MUC1
肝细胞癌 非小细胞肺癌 胰腺癌 三阴性乳腺癌
ROR1
慢性淋巴细胞白血病
SS1
胰腺癌
CAR-T 细胞治疗血液系统肿瘤
很多血液肿瘤存在肿瘤特异性抗原,并且有研究清楚的单克隆抗体,这为构建CAR-T细胞提供了良好的靶点和单链可变区,临床试验表明, CAR-T细胞在治疗血液恶性肿瘤中有良好前景。
以B细胞表面标志物CD19为治疗靶点构建的CAR-T细胞,是迄今为止研究最广泛的CAR-T细胞。在中国CAR-T在研的145例试验中,有65例以CD19为靶点。最初选择CD19作为靶点是因为该分子在B系列淋巴细胞白血病的肿瘤细胞表面普遍高表达,但在造血干细胞及绝大多数正常组织中基本不表达,可以防止骨髓抑制等不良反应的发生。针对CD19的CAR有多种构建形式,临床试验涉及急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyticleukemia,CLL)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,HL)和小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma,SLL)等多种血液肿瘤,且表现出优异的疗效。以r/r B-All为例,病人的完全应答率多为70~90%。2017年ASCO会议上,CAR-T用于r/r MM(多发性骨髓瘤)中也取得令人瞩目的效果,94%(33/35)患者在CAR-T 细胞输注后2个月内获得了VGPR。CAR-T细胞治疗的出现,为晚期血液肿瘤患者带来新的希望。
除靶向CD19外,越来越多的新型靶点的CAR结构开始应用于临床治疗。美国国家癌症中心靶向CD22的CAR-T治疗已开展对滤泡性淋巴瘤(FL)、非霍奇金淋 巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性B淋巴细胞白血病(B-All) 等多项血液肿瘤的临床试验。其他如CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、CD33、
LeY、BCMA、CD138等靶点的细胞治疗均已在全球不同机构开展临床试验。目前, 在中国针对非CD19抗原的临床试验有19个,包括CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD123、CD138、BCMA、Lewis Y等血液恶性肿瘤抗原。
CAR-T 细胞治疗实体肿瘤
CAR-T细胞用于实体肿瘤治疗时面临着诸多挑战,虽然CAR-T疗法在根除血液系统恶性肿瘤中具有临床疗效,但对实体瘤的治疗仍有待突破。CAR-T靶向实体肿瘤抗原受到较多限制,主要原因来自于实体瘤的特殊免疫环境。
肿瘤的微环境包含肿瘤细胞、基质细胞、细胞外基质以及周围的组织液及脉管系统等。由于肿瘤细胞快速增殖及脉管系统的异常,经常导致肿瘤微环境具有低氧、低pH值及各种细胞因子水平紊乱的特点。CAR-T细胞要真正接触到肿瘤细胞也并非设计时如此容易。首先,CAR-T细胞需要抵达作用的肿瘤病灶,并浸润进入肿瘤内部。而这个过程涉及一系列生物过程,包括淋巴细胞与内皮细胞黏附,继而通过细胞因子与配体结合介导T细胞穿过内皮最终进入肿瘤组织,该过程需要T细胞分泌相关的酶作用于细胞外基质。若进入肿瘤组织的CAR-T细胞太少,那么对肿瘤细胞的杀伤作用则无从谈起。
除了实体瘤结构特殊外,其微环境中偏酸、缺氧及营养缺乏等因素,都可能直接导致T细胞无法发挥其功能。肿瘤病灶中会产生高水平的吲哚乙酸-2,3-双加氧(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)かすみ果穂,IDO会分解环境中的色氨酸(tryptophan) 成为犬尿氨酸(kynurenine)等免疫抑制性分子;同时,色氨酸还是一种必需氨基酸,其缺乏也会导致T细胞的免疫抑制。成神经细胞瘤可以产生精氨酸酶II(ArginaseII),导致肿瘤微环境中的精氨酸缺乏,抑制CAR-T细胞的增殖。尽管CAR-T治疗实体瘤时存在诸多障碍和困难,世界各地都在不同程度的探索中,未来还会有很长一段路要走,相信在科学家们的努力下,终将给实体瘤患者带来希望彩喷 。
我国CAR-T 研发进展迅速,中国企业有望弯道超车
2017年,肿瘤免疫细胞治疗随着诺华(CTL019)和Kite(Yescarta)等公司的产品先后获批上市,免疫细胞治疗领域逐渐进入火热状态。Gilead以119亿美金收购Kite,Celgene以90亿美金收购Juno,两起细胞治疗领域的大手笔并购,预示着细胞治疗公司将迎来快速增长,同时受到全球的瞩目。美国FDA批准的两款CAR-T产品上市及两起细胞治疗领域并购将肿瘤免疫细胞治疗在2017年推向了新的高度,同时也给整个肿瘤免疫细胞治疗领域的发展注入新的生机。
自2017年以来,美国食品药品监督管理局(FDA)批准的免疫细胞免疫治疗产品上市以来,我国产业界对免疫细胞治疗的上市一直充满期待,中国紧随其后,在十九大以后,国家食药监总局(CFDA)于2017年12月18日发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,意味着进入临床的大门终于打开。
指导原则的发布,让细胞治疗向临床产品的目标更近了一步,标准的实施进一步规范了细胞治疗产品的研发,提高其安全性、有效性和质量可控性水平华航航空学校,推动和促进我国肿瘤免疫细胞治疗领域的健康发展,CFDA为临床审批降低了门槛,2017年12月发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》规定:利用已有人体试验数据,或可免除动物试验;不同程度接受非注册临床试验数据,但需满足申报注册临床数据要求;以两个阶段临床试验代替传统三期临床,鼓励主动与CDE保持沟通确保方案设计合理性。中国肿瘤免疫治疗领域将弯道超车,美国临床试验注册网站(ClinicalTrials)显示,中国企业登记的临床试验为158个,只比美国少7个。国内临床审批正在加速:据不完全统计,原CFDA目前受理了约14个CAR-T细胞治疗临床申请。
表7:中国肿瘤免疫细胞治疗公司一览
序号
公司
靶点
公司网址
1
药明巨诺
CAR-T、 TCR-T
www.jwtherapeutics.com
2
复星凯特
KTE-C19、 TCR-T
www.fosunkitebio.com
3
南京传奇
LCAR-B38M
www.genscript.com.cn
4
科济生物
CD19、 BCMA 、EGFR、 GPC3
www.carsgen.com
5
康爱生物
CAR-T CD19、CD20、MTCA-CTL
CD133、CD138 、EGFR、Her-2
www.biohealthcare.com.
6
优卡迪
CD19、CD22、BCMA、CD123、GPC3
www.unicar-therapy.com
7
西比曼
CD19、CD20、CD30、EGFR
www.cellbiomedgroup.com
8
恒润达生
CD19、CD22、BCMA、CD123、 EGFR、 EGFRVIII
www.dashengbio.com
9
重庆精准生物
CD19 、pCAR-19B
www.precision-biotech.com
10
艺妙神州
CD19
www.immunochina.com
11
亘喜生物
UCAR-T
www.gracellbio.com
12
博生吉
CD19
www.persongen.com
13
河北森朗生物
CD19、LICAM 、CAR-T
www.senlangbio.com
14
普珩生物
CAB-CAR-T
www.sunterra-bio.com
15
北京普瑞金
CD19
www.pregene.com
16
香雪制药
TCR-T
www.xphcn.com
17
吉凯基因
CD19、CD123 、GPC3、 EGFRIII
www.genechem.com.cn
18
马力喏
CD19
不详
19
波睿达生物
CD19、CD20、CD22、CD30、BCMA
www.bio-raid.com
20
斯丹赛生物
CD19、CD20、CD22、BCMA
www.sidansai.com
21
宇研生物
CD19、CD8CTL、PD-L1
www.yuyansw.com
22
安诺柏德
CD19
不详
23
颐昂生物
CAR-T
www.aeontherapeutics.cn
24
恒瑞源正
MASCT、TCR-T
www.shhryz.com
25
中盛溯源生物
Ipsc、CAR-T
www.nuwacell.com
26
成都美杰赛尔
PD-L1敲除CAR-T
www.medgencell.com
27
武汉思安医疗
CD19
www.sianmed.com
Gilead以119亿美金收购Kite,Celgene以90亿美金收购Juno,两起细胞治疗领域的大手笔并购,预示着细胞治疗公司将迎来快速增长,同时受到全球的瞩目。中国细胞免疫疗法自从2017年12月强生3.5亿美元牵手南京传奇LCAR-B38M CAR-T后,金斯瑞股票大涨;2017年1月中国南京三胞集团以8.19亿美金收购威朗制药的“普罗文奇”(Provenge),用于治疗前列腺癌。同时让人们看到了中国细胞治疗的弯道超车机会。尤其在2017年12月22日,国家药审中心(CDE)发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则(试行)》,要求细胞制品未来将按药品评审原则进行处理,随后两个月CAR-T申报临床如雨后春笋,靶点也较为集中,大部分都是CD19-CART,南京传奇也成为首个申报并取得临床批件的细胞疗法公司。
表8:肿瘤免疫细胞治疗公司融资一览
序号
公司
创始人
金额
投资机构
领域
1
药明巨诺
李革
A/9000万美元
淡马锡
红杉资本---
CAR-T
2
优瑞科生物
刘诚
D/6000万美元
Acorn Pacific
CAR-T
3
科济生物
李宗海
PreC/6000万美元
光量资本
CAR-T
4
西比曼
刘必佐
3000万美元
赛领资本
CAR-T
5
亘喜生物
曹卫
7000万
通和毓承投资
CAR-T
6
艺妙神州
何霆
B/5000万
君联资本
CAR-T
7
康爱生物
卢戌
A/3500万
高特佳投资
CAR-T
MTCA-CTL
8
普瑞金
张继帅
数千万元
国中创投
纳米抗体细胞
9
安诺柏德
荆光军
A/数千万元
协力投资
CAR-T
10
普珩生物
吴自力
A轮/不详
华腾资本
CAR-T
11
拜西欧斯
田秋平
C轮/不详
广发信德投资
CAR-T
CAR-T 国内市场前景广阔,国家鼓励创新
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的新生物,一般分为良性和恶性两大类。良性肿瘤与恶性肿瘤之间没有严格的界限,良性肿瘤细胞的异型性不明显,一般与其来源组织相似;而恶性肿瘤常具有明显的异型性,又称癌症,是细胞不正常增生,且这些增生的细胞可能侵犯身体的其他部分。
当前,城市地区男性最普遍的5种癌症依次为:肺和支气管癌症、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌,这些占到所有癌症病例的三分之二;女性中最普遍的5种癌症依次为:乳腺癌、肺和支气管癌、结直肠癌、胃癌及甲状腺癌,甲状腺癌快速上升,乳腺癌占所有女性癌症的15%。
据国家癌症中心数据,中国2015年新发癌症病例429.2万,死亡病例280万,其中新增白血病患者人数为7.53万,新增骨髓瘤患者人数为2.8万,新增淋巴癌患者人数为8.82万。ALL 患者占儿童白血病患者比例达70%以上,占成年人白血病患者比例为20%左右,因此ALL患者人数至少有1.5万。据世界卫生组织统计,NHL占淋巴癌患者比例高达89.1%,因此NHL患者人数为7.86万。目前CAR-T技术针对的癌症适应症MM、ALL、NHL目标人群数量至少有12.16万,现有疗法效果较差,而CAR-T疗法效果显著, 假设渗透率达到60%,参考诺华CAR-T疗法的定价47.5万美元,Kite CAR-T疗法的定价37.2万美元,假设国内CAR-T疗法定价为50万元/疗程,则市场规模可达365亿元。如果CAR-T技术可以针对所有的癌症适应症,即目标人群扩展到每年的新发癌症病例429.2万,则潜在市场规模非常大,而且CAR-T还有其他领域的应用。
表9:CAR-T疗法针对的适应症MM 、ALL、NHL国内市场规模估算
目标人群
12.16万
12.16万
12.16万
渗透率
40%
60%
80%
价格
50万
50万
50万
市场规模
243亿
365亿
486亿
根据《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》,生物医药作为战略性新兴产业得国家政策的大力支持,国家发改委、工信部、科技部、国家食品药品监督管理总局等部委及各级地方政府各种扶持政策为生物医药的发展带来前所未有的机会,细胞治疗行业作为生物技术的代表,无论在科技资金、产业资金、地方政府配套资金支持等方面,还是在药品定价、审批程序等发面都受益于政策倾斜。
CAR-T除了癌症领域大放异彩,在其他领域的研究也在如火如荼的进行着。经改进后,CAR-T也被用来治疗HIV感染、自身免疫疾病、和移植排斥等疾病,具有广阔的应用空间。
图10:CAR-T应用前景

加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员应用CAR-T于HIV感染领域,并取得一定的成果。2017年12月,《PLOS 病原体》杂志一篇文章显示,加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员利用造血干细胞(造血干/祖细胞或HSPC)携带嵌合抗原受体基因,从而制造出能够检测并破坏HIV感染细胞的CAR-T细胞。该技术围绕HIV感染细胞的蛋白质CD4,利用CAR-T细胞截断HIV与CD4之间的基本相互作用,并使干细胞来源的T细胞靶向感染的细胞幸孕灰姑娘。当CAR-T细胞分子上的CD4与HIV结合时,CAR-T分子的其他区域发出信号导致细胞活化,从而杀死HIV感染的细胞。2016年6月,来自美国、意大利和瑞士的研究人员利用CAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病,相关研究成果发表在《科学》期刊上。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris,PV),在这种疾病中,病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3(desmoglein-3,Dsg3)的蛋白。研究人员设计出一种CAR类型的人工受体,呈现自身抗原Dsg3的片段,将指导病人T细胞只攻击产生有害的抗Dsg3抗体的B细胞, 而不会伤害免疫系统其余部分。
2016年4月,来自加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员开发出一种基因疗法, 它对一类被称作调节性T细胞的免疫细胞进行编程,从而保护移植组织免受病人免疫系统的排斥。纵观药物发展历程,从最开始的动、植物中提取天然药物的有效成分,根据构效关系到合成小分子靶向药,到近年来逐渐占据市场份额的生物大分子药,药物的概念不断更新换代。生物药物分为治疗性生物药物(如单克隆抗体、酶、干扰素)和预防性生物药物(如疫苗),抗体类药物作为主流生物药发展迅速,数量占治疗性生物药物约49%,其主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病等。CAR-T是一类全新疗法,是区别于传统小分子和生物药的新药物形态,是全新一代的活体药物。CAR-T作为生物药新贵,是抗体药下一个阶段,有着比抗体药的更广阔的应用前景,可以期待CAR-T在更多领域大放光彩。
细胞治疗前景广阔,逐步开启肿瘤免疫治疗的新时代。CAR-T在HIV、抗衰老领域的研究值得期待,未来CAR-T产品有望成为超越单抗的新一代活体药物。中国在CAR-T领域的研发不弱于欧美发达国家,建议重点关注有优质CAR-T产品及肿瘤细胞治疗产品管线丰富布局的企业。
20世纪人类认为癌症是一种不可战胜的疑难疾病,虽然随着人类平均寿命的提高以及身体健康的改善,患癌的风险也不可避免地提高,但好在肿瘤免疫细胞治疗技术革命性的正在指数式发展,癌症正在慢慢变成一种常规疾病,细胞治疗势必成为癌症治疗的主流疗法,通过技术的不断改良,细胞治疗将会普及星际机兵,并最终可能实现癌症的治愈,让梦想照进现实。


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作者:admin   分类:全部文章   日期:2019年06月18日   浏览:18